Трувада полный аналог (Temirazer, Тенвир ЕМ :: Тенофовир + Эмтрицитабин) 300+200мг таблетки №30 в Иркутске

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 штук в упаковке.

Состав

Действующие вещества: тенофовир дизопроксила фумарат и эмтрицитабин;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 300 мг тенофовир дизопроксила фумарата (эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила) и 200 мг эмтрицитабина.

Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза; целлюлоза микрокристаллическая крахмал кукурузный; магния стеарат опадри голубой II 32K80963 (лактоза моногидрат, гипромеллоза Е 464, титана диоксид Е 171; триацетин; индиго алюминия Е 132).

Фармакологическое действие

Фармакодинамика.

Эмтрицитабин - синтетический нуклеозид, аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5\'-трифосфата. Эмтрицитабин 5\'-трифосфат подавляет активность обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратом дезокситидин 5\'-трифосфатом и через включение в создаваемую вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи.

Тенофовир дизопроксила фумарат - это фосфонатный сложный диэфир нециклического нуклеозида, аналог аденозина монофосфата. Тенофовир дизопроксила фумарат требует предварительного гидролиза диэфира для преобразования в тенофовир и дальнейшего фосфорилирования клеточными ферментами для образования тенофовира дифосфата. Тенофовир дифосфат подавляет активность ВТ HIV-1, конкурируя с натуральным субстратом дезоксиаденозин 5\'-трифосфатом и прерывая цепочку ДНК после включения в ДНК.

Противовирусная активность.

Эмтрицитабин   и   тенофовир   дизопроксила   фумарат.   В комбинированных исследованиях, в которых на культуре клеток исследовалась противовирусная активность комбинации  эмтрицитабина  и  тенофовир,  наблюдался  синергический  противовирусный эффект.

Эмтрицитабин.   Противовирусная   активность   эмтрицитабина относительно лабораторных   и   донорских   штаммов   ВИЧ   оценивалась   на   колонии   клеток лимфобластоидов  (колонии  MAGI-CCR5)  и  мононуклеарных  клетках  периферической крови.  Значение  50%  эффективной  концентрации  (ЕК50)  было  в  пределах  0,0013-0,64 мкмоль  (0,0003-0,158  мг  /  мл).  В  ходе  исследований  комбинации  препаратов эмтрицитабина с  нуклеозидными  ингибиторами  обратной  транскриптазы  (абакавир, ламивудин,  ставудин,  зальцитабин, зидовудин),  ненуклеозидными  ингибиторами обратной  транскриптазы  (делавирдин,  эфавиренз,  невирапин)  и  ингибиторами протеазы (ампренавир,   нелфинавир,   ритонавир,   саквинавир)   наблюдался   дополнительный синергический  эффект.  Эмтрицитабин  обнаружил  противовирусную  активность  на культуре клеток по подтипов ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F и G (значение ЕК50 в пределах 0,007-0,075  мкмоль)  и  показал  выборочную  активность  на  штамме  ВИЧ-2  (значение  ЕК50  в пределах 0,007 1,5 мкмоль). Тенофовир  дизопроксила  фумарат.  Противовирусная  активность  тенофовир проведения лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колонии клеток лимфобластоидов,  клетках-предшественниках  моноцитов  /  макрофагов  и  лимфоцитах периферической  крови.  Значение ЕК50 тенофовира  было  в  пределах  0,04-8,5  мкмоль.  В ходе исследований комбинации препаратов тенофовира с нуклеозидными ингибиторами обратной  транскриптазы  (абакавир,  диданозин,  ламивудин,  ставудин,  зальцитабин, зидовудин),  ненуклеозидными  ингибиторами  обратной  транскриптазы  (делавирдин, эфавиренз,  невирапин)  и  ингибиторами  протеазы  (ампренавир,  индинавир,  нелфинавир, ритонавир,   саквинавир)   наблюдался   дополнительный   синергетический   эффект.

Тенофовир  обнаружил  противовирусную  активность  на  культуре  клеток  относительно подтипов ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F, G и В (значение ЕК50 в пределах 0,5-2,2 мкмоль) и показал  выборочную  активность  на  штамме  ВИЧ-2  (значение  ЕК50  в  пределах  от  1,6 мкмоль до 4,9 мкмоль).

Резистентность.

Эмтрицитабин  и  тенофовир  дизопроксила  фумарат  (тенофовир  ДФ).  С  клеточной культуры  были  выделены  штаммы  ВИЧ-1  с  уменьшенной  чувствительностью  к комбинации  эмтрицитабина  и  тенофовир.  Генотипический  анализ  этих  штаммов распознал аминокислотные замещения M184V / I и / или K65R в вирусной ВТ.

Во время клинических исследований пациентов, не получавших лечения в прошлом, анализ резистентности был осуществлен по штаммах ВИЧ, выделенных от всех пациентов с  вирусологически  неудачным  лечением,  уровнем  РНК  ВИЧ-1>  400  копий  /  мл  на  144 недели  или  таких,  которые  рано  прекратили  прием  препарата.  Развитие  замещений, ассоциированных  с  резистентностью  к  эфавиренза,  случался  чаще  всего  и  был  похож между   подгруппами   режима   лечения.   Аминокислотное   замещение   M184V, ассоциированное с резистентностью к эмтрицитабину и ламивудина, наблюдалось у 2 из 19  проанализированных  штаммов  пациентов  в  группе  эмтрицитабин  +  тенофовир дизопроксила  фумарат  и  в  10  из  29  проанализированных  штаммов  пациентов  в  группе зидовудин  /  ламивудин.  В  течение  144  недель  исследования  934  стандартный Генотипический анализ не показал развития мутации K65R у одного пациента.

Эмтрицитабин.   С   клеточной   культуры   и   in   vivo   были   выделены эмтрицитабинрезистентные штаммы ВИЧ. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с замещением гена ВИЧ-1 ВТ в кодоне 184, что, в свою очередь, привело к замещению аминокислоты метионина навалин или изолейцин (M184V / I).

Тенофовир дизопроксила фумарат. С клеточной культуры были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовир. Эти вирусы проявили замещения K65R в ВТ и показали 2-4-разовое уменьшение чувствительности к тенофовир.Пациенты, которые не получали АРТ в прошлом: в штаммах, выделенных у 8 из 47 (17%)  пациентов,  в  течение  144  недель  развилось  замещения  K65R  в  подгруппе тенофовира дизопроксила фумарата; 7 случаев произошло в первые 48 недель лечения и 1 -на  96  недели.  Пациенты,  которые  получали  АРТ  в  прошлом:  14/304  (5%)  штаммов, выделенных у пациентов, у которых терапия тенофовира дизопроксила фумаратом была неудачной, продемонстрировали более 1,4 разовое (медианное значение 2,7) уменьшение чувствительности  к  тенофовир.  Генотипический  анализ  резистентных  штаммов  показал замещение гена ВТ ВИЧ-1, что привело к аминокислотному замещению в K65R.

Перекрестная резистентность.

Эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат.

Среди  некоторых  нуклеозидных  ингибиторов  обратной  транскриптазы  была обнаружена  перекрестная  резистентность.  Замещение  M184V  /  I  и  /  или  K65R, выявленных  в  культуре  клеток  и  вызванные  сочетанием  эмтрицитабину  и  тенофовир, также  наблюдались  в  штаммах  ВИЧ-1,выделенных  в  исследуемых,  которые  неудачно лечили  тенофовиром  в  комбинации с  ламивудином  или  эмтрицитабином,  а  также абакавиром или диданозином. Итак, перекрестная резистентность среди этих препаратов может  случиться  у  пациентов,  инфицированных  вирусами, содержат  одно  или  оба  эти аминокислотные замещения.

Эмтрицитабин.

Эмтрицитабинрезистентные штаммы (M184V /  I) были перекрестно резистентные к ламивудину  и  зальцитабину,  но  сохранили  чувствительность  в  культурах  клеток  к диданозину,  ставудину,  тенофовир,  зидовудина  и  ННИОТ  (делавирдин,  эфавиренза  и невирапина).  Штаммы  ВИЧ-1,  содержащих  замещения  K65R,  вызванное  in  vivo абакавиром,  диданозином,  тенофовиром  и  зальцитабином,  показали  уменьшенную чувствительность  к  эмтрицитабину.  Вирусы,  содержащие  замещения,  которыми  было обусловлено снижение чувствительности к ставудину и зидовудина (M41L, D67N, K70R, L210W,  T215Y  /  F,  K219Q  /  E)  или  диданозина  (L74V),  сохранили  чувствительность  к эмтрицитабину.   ВИЧ-1,   содержащий   мутацию   K103N,   ассоциированную   с резистентностью к ННИОТ, сохранил чувствительность к эмтрицитабину.

Тенофовир дизопроксила фумарат.

Штаммы ВИЧ-1, выделенные у пациентов (N = 20), ВИЧ-1 в которых обнаружил в среднем  3  зидовудин - ассоциированные  аминокислотные  замещения  ВТ  (M41L,  D67N, K70R,   L210W,   T215Y   /F  или  K219Q  /  E  /  N),  показали  3,1 - кратное  уменьшение чувствительности  к  тенофовир.  ВИЧ-1  с  двойной  вставкой  T69S  в  ВТ,  который  имеет резистентность  к  широкому  спектру  нуклеозидных  препаратов, показал  также уменьшение чувствительности к тенофовир.

Фармакокинетика.

Эмтрицитабин.

После приема эмтрицитабин  быстро  абсорбируется,  максимальная  концентрация  в  плазме  крови достигается через 1-2 часа после приема. In vitro связывание эмтрицитабину с белками плазмы составляет менее 4% и пропорционально концентрации в пределах 0,02-200 мкг /мл. После введения радиоактивно меченого эмтрицитабина примерно 86% его выделяется с мочой и 13% -в виде метаболитов. Метаболиты эмтрицитабину включают 3 \'сульфоксид диастереомеры  и  их  конъюгат  с  глюкуроновой  кислотой.  Эмтрицитабин  выводится комбинированным  путем  клубочковой  фильтрации  и  активной  канальцевой  секреции.

После  однократного  приема  внутрь  дозы  период  полувыведения  эмтрицитабина  из плазмы составляет примерно 10 часов.

Тенофовир дизопроксила фумарат.

После приема тенофовира дизопроксила фумарата максимальная концентрация тенофовира в сыворотке крови достигается через 10,4 часа. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы составляет менее 0,7% и пропорционально концентрации в пределах 0,01-25 мкг / мл. Около 70-80% дозы тенофовира выводится в неизмененном виде с мочой. Тенофовир  выводится  комбинированным  путем  клубочковой  фильтрации  и  активной канальцевой секреции. После однократного приема внутрь дозы тенофовира дизопроксила фумарата  терминальный  период  полувыведения  тенофовира  составляет  примерно  17 часов.

Влияние пищи при пероральном приеме

Препарат  можно  принимать  независимо  от  приема  пищи.  Прием  препарата  после еды с высоким содержанием жиров (784 ккал 49 г жиров) или легкой пищи (373 ккал, 8 г жиров) задерживает время достижения Cmax тенофовир примерно на 0,75 часа. Средний рост значений AUC и Cmax тенофовир составляет примерно 35% и 15% соответственно при  его  применении  с  пищей  с  высоким  содержанием  жиров  или  с  легкой  пищей  по сравнению  с  приемом  натощак.  Сообщалось,  что  в  предыдущих  исследованиях безопасности  и  эффективности  тенофовир  (препарат  Виреад) принимали  после  еды.

Прием  эмтрицитабина с  пищей  с  высоким  содержанием  жиров  или  легкой  пищей  не влияет на его системное действие (AUC и Cmax).

Особые категории пациентов.

Раса.

Эмтрицитабин.

При применении эмтрицитабина не было обнаружено фармакокинетических расовообусловленных разногласий.

Тенофовир дизопроксила фумарат.

Было   недостаточно   представителей   расовых   и   этнических  групп,   кроме европеоидной  расы,  чтобы  адекватно  оценить  потенциальные  фармакокинетические разногласия среди этих категорий пациентов.

Пол.

Эмтрицитабини тенофовир дизопроксила фумарат.

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовир подобная у женщин и мужчин.

Пациенты детского и пожилого возраста.

Фармакокинетические исследования не проводились с участием детей (в возрасте до 18  лет).  Фармакокинетика  эмтрицитабинаи  тенофовира не  была  в  достаточной  мере оценена у пожилых людей (старше 65 лет).

Пациенты с нарушением функции почек.

У  пациентов  с  нарушенной  функцией  почек  фармакокинетика  эмтрицитабина и тенофовира меняется. У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл / мин выросли Cmax  и  AUC0 эмтрицитабина и  тенофовира.  Рекомендуется  изменить  интервал дозирования препарата у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл / мин. Тенвир не следует применять пациентам с клиренсом креатинина менее 30 мл / мин и пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа.

Пациенты с нарушением функции печени.

Фармакокинетика   тенофовира после   приема   дозы   300   мг   изучалась   в инфицированных  ВИЧ  пациентов  с  нарушениями  функции  печени  от  умеренной  до тяжелой  степени.  В фармакокинетике  тенофовир  у  пациентов  с  нарушениями  функции печени по сравнению с пациентами без таких нарушений нет значительных изменений.

Фармакокинетика Тенвира или эмтрицитабина не изучалась  у пациентов с нарушением функции  печени, однако  эмтрицитабин  незначительно  метаболизируется  ферментами печени. Итак, влияние на нарушения в печени будет ограничен.

Показания к применению

• Инфекция ВИЧ-1

Лечение ВИЧ-1 инфицированных в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

• Гепатит В

Препарат Тенвир® предназначен для лечения хронического гепатита B у взрослых с:

• компенсированным заболеванием печени с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и / или фиброза;
• декомпенсированным заболеванием печени.

Способ применения и дозы

Лечение начинает врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и (или) хронического гепатита B.

Взрослые.

Рекомендованная доза для лечения ВИЧ составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, которую необходимо принимать вместе с пищей.

Хронический гепатит В. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.

Лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК вируса гепатита В, с выявлением анти-НВе), или до сероконверсии HBs, или исчезновение эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения следует регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови с целью установления любых поздних рецидивов виремии.

Лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно длиться по меньшей мере до сероконверсии HBs или до появления признаков исчезновения эффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, что длится дольше 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный просмотр лечение, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии и в дальнейшем подходит для пациента.

Пациенты пожилого возраста. В настоящее время нет данных, на основе которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов старше 65 лет.

Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма вместе с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией подвергаются повышенному влиянию тенофовира. Пациентам с почечными нарушениями тенофовира дизопроксила фумарат следует применять в случае, если потенциальная польза лечения превосходит потенциальный риск. Корректировка интервала дозирования рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина.

Незначительные нарушения функций почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют, что для пациентов с незначительными нарушениями функций почек является оптимальным дозировка тенофовира дизопроксила фумарата 1 раз в сутки.

Умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина 30-49 мл/мин). Прием 1 таблетки препарата Тенвир каждые 48 часов рекомендуется на основе моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-негативных пациентов, не инфицированных вирусом гепатита В, с различными степенями нарушений функций почек, в том числе терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе. однако такая дозировка не было подтверждено в рамках клинических исследований. Вследствие этого клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов нужно внимательно контролировать.

Тяжелые нарушения функции почек. Соответствующее корректирование дозы нельзя применять из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, следовательно, применения препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно использовать удлиненные интервалы введения таким образом:

− тяжелые нарушения функций почек: по 1 таблетке препарата Тенвир принимать каждые 72-96 часов (дважды в неделю);

− пациенты, находящиеся на гемодиализе по 1 таблетке препарата Тенвир каждые 7 суток после завершения сеанса гемодиализа*.

Указанные корректировки доз не были подтверждены в рамках клинических исследований. Моделирование позволяет предположить, что длительный интервал дозирования не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности, возможно, к неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек необходимо внимательно контролировать.

* Введение 1 раз в неделю, допускается 3 сеанса гемодиализа в неделю, продолжительностью примерно 4 часа каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа.

Нельзя дать рекомендаций относительно дозирования для пациентов без гемодиализа с клиренсом

Нарушение функций печени. У пациентов с нарушениями функции печени нет необходимости в коррекции дозы.

При прекращении приема препарата Тенвир пациентов с хроническим гепатитом B, с сопутствующим инфицированием ВИЧ или без сопутствующего инфицирования нужно внимательно наблюдать с целью выявления признаков обострения гепатита.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Побочные реакции

Примерно 1% пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат, прервали лечение в связи с возникновением побочных реакций со стороны пищеварительного тракта.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими отклонениями от нормы, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия, повышение уровня амилазы, КФК.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением у ВИЧ пациентов жиров в организме (липодистрофия), включая потерю периферийного и лицевого подкожного жира, повышенное количество внутрибрюшного жира, гипертрофию груди и накопление жира в спинно-шейной области (бычий горб).

У ВИЧ инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может реакция воспаления на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с обще признанными факторами риска, развитого ВИЧ-заболевания или длительного воздействия комбинированной антиретровирусной терапии (CART).  Частота таких случаев неизвестна.

Со стороны нервной системы. Головокружение.

Нарушения питания и обмена веществ. Гипофосфатемия, лактат-ацидоз, гипокалиемия.

Респираторные, торакальные и средостении нарушения. Затрудненное дыхание, пневмония.

Со стороны пищеварительной системы. Диарея, рвота, тошнота, метеоризм, нарушение пищеварения, боль в животе, анорексия, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы. Повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ), гепатит, жировая дегенерация печени, гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожной целюлярної ткани. Сыпь (макуло-папулезная или возможно уртикарная), зуд, ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов), мышечная слабость, миопатия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы. Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони), повышенный креатинин, острый тубулярный некроз, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет, протеинурия, глюкозурия.

Системные нарушения и осложнения в месте введения. Недомогание, лихорадка, астения, головная боль, усталость, депрессия, бессонница, беспокойство, периферическая нейропатия, нейтропения, аллергические реакции.

Как следствие проксимальной почечной тубулопатии, могут наблюдаться неблагоприятные реакции, указаны под названиями систем организма выше: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. Эти явления не являются такими, что в случае отсутствия проксимальной почечной тубулопатии считаются причинно связанными с лечением тенофовиром дизопроксилом фумаратом.

У пациентов, больных гепатитом В, после отмены лечения наблюдались клинические и лабораторные показания обострение гепатита.

Передозировка

В случае передозировки за пациентом необходимо надзор относительно признаков токсичности), если необходимо, следует применять стандартное поддерживающее лечение.

Тенофовир можно выводить с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовир составляет 134 мл / мин.  Вывод тенофовира с помощью перитонеального диализа не исследовался.

Применение в период беременности или кормления грудью

Клинические данные относительно влияния тенофовир дизопроксила фурамата на беременность ограничены.

Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные неблагоприятные воздействия тенофовира дизопроксила на беременность, развитие плода или постнатальное развитие.

Тенофовир дизопроксила фумарат можно применять в период беременности только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата женщинам, имеющим возможность забеременеть, необходимо сопровождать применением эффективных контрацептивных средств.

Во время исследований на животных было показано, что тенофовир проникает в грудное молоко.  Неизвестно, попадает ли тенофовир в грудное молоко у женщин, поэтому рекомендуется в случае применения препарата прекратить кормление грудью.

ВИЧ и HBV-инфицированным женщинам нельзя кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ и HBV от матери к ребенку.

Дети

Безопасность и эффективность применения пациентам в возрасте до 18 лет не были установлены, поэтому препарат противопоказан для применения в педиатрической практике.

Особенности применения

Перед тем как начинать терапию тенофовиром дизопроксилом фумаратом, анализ на выявление антител к ВИЧ следует предложить всем ВИЧ-инфицированным пациентам (см. ниже раздел «Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B»).

Применение тенофовира дизопроксила фумарата не было исследовано у пациентов в возрасте до 18 лет и пациентов старше 65 лет. Пациенты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, следовательно, следует быть осторожным при лечении тенофовиром дизопроксилом фумаратом пациентов старшего возраста.

Пациентов необходимо проинформировать об отсутствии доказательств того, что тенофовир дизопроксил фумарат предотвращает риск передачи ВИЧ другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует принимать соответствующие меры предосторожности.

Тенвир содержит лактозы моногидрат, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, лактозной недостаточности или нарушением глюкозо-галактозной мальабсорбции нельзя применять препарат.

Сопутствующее введение других лекарственных средств.

– Тенвир не следует вводить с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир дизопроксил фумарат.

– Тенвир не следует вводить одновременно с адефовиром дипивоксилом.

– Не рекомендуется одновременное введение тенофовира  и диданозина. Одновременное введение этих прпаратов приводит к 40-60 % повышения системной экспозиции к диданозину, что может увеличивать риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальные случаи панкреатита и лактоацидоза. Уменьшение дозировки 250 мг диданозина, что вводится вместе с терапией тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовир  сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Функция почек. Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечные нарушения, повышенный уровень креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»).

Безопасность применения тенофовира для почек исследовалась только у пациентов с очень ограниченными степенями нарушений почечной функции.

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовиром и наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) каждые 4 недели в течение первого года, а затем − каждые 3 месяца. Для пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции, включая пациентов, которые ранее имели признаки нарушения функций почек во время получения адефовира дипивоксила, следует рассмотреть необходимость проведения более частого наблюдения за функцией почек.

Пациенты с клиренсом креатинина.

Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг / дл (0,48 ммоль / л) или клиренс креатинина  уменьшен  до  <50  мл  /  мин,  у  пациента,  получающего  Тенвир,  следует провести повторную оценку функции почек в течение одной недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче.  Следует  также  рассмотреть  вопрос  о прекращении  лечения  Тенвиромпациентамс  клиренсом  креатинина,  уменьшенным  до <50 мл / мин, или с уровнем фосфата в сыворотке крови, уменьшенным до <1 мг / дл (0,32 ммоль / л).

Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например аминогликозидов, амфотерицина B, Фоскарнет, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовиру и интерлейкина-2).  Если одновременного применения тенофовир дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек.

Влияние на кости. Сообщалось, что у ВИЧ-инфицированных пациентов во время 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали тенофовир дизопроксил фумарат со ставудином в комбинации с ламивудином и ифавиренцом у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности кости бедра и позвоночника. За 144 недели уменьшение минеральной плотности кости позвоночника и изменения биомаркеров кости были значительно больше в группе, которая получала тенофовир дизопроксил фумарат. Уменьшение минеральной плотности костей бедра были значительно большими в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений от нормы состояния костей.

Костные аномалии (что нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). Если возникает подозрение на костные аномалии, тогда следует получить соответствующие консультации.

Болезни печени. Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов с пересаженной печенью очень ограничены.

Данные по безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью > 9 по классификации Child-Pugh-Turcotte (CPT), ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого в данной популяции пациентов гепатобилиарные и почечные параметры необходимо контролировать внимательнее.

Обострение гепатита

Обострения во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита типа B являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, а следовательно, за ними следует тщательно наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось об острых приступах гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострение после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них оказываются самоограниченными. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В следует каждый месяц контролировать функциональное состояние печени с клиническими и лабораторными показателями. В случае необходимости может быть оправданным возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

У пациентов с некомпенсированным заболеванием печени обострение гепатита являются особенно серьезными, а иногда летальными.

Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Данные по эффективности применения тенофовира пациентам с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности пациентам с сопутствующим инфицированием ВИЧ/HBV тенофовира дизопроксила фумарата следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения.Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром см.  выше «Обострение гепатита».

Лактат-ацидоз.  О лактат-ацидозе, обычно связаного с жировой дегенерацией печени, сообщалось при применении аналогов нуклеозидов.  Доклинические и клинические данные указывают на то, что риск возникновения лактат-ацидоза, эффекта воздействия класса аналогов нуклеозида, для тенофовира дизопроксила фумарата является низким.  Однако, поскольку тенофовир структурно близок к аналогам нуклеозида, этот риск нельзя исключить.  Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную  слабость).  Лактатацидоз имеет высокую летальность и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью.  Вообще лактатацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.

Липодистрофия (липоатрофия / липоматоз).  У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия).  Долгосрочные последствия этих явлений на сегодня неизвестны.  Повышенный риск липодистрофии был обусловлен, в частности, пожилым возрастом пациентов и связан с большей продолжительностью антиретровирусного лечения и с вызванными нарушениями метаболизма.  Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови.  В случае клинической необходимости следует контролировать нарушения метаболизма липидов (см. Раздел «Побочные реакции»).

Нарушение митохондриальной функции.  Было показано in vitro и in vivo, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий разной степени.  Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero и (или) в постнатальный период.  Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземией).  Эти явления часто являются кратковременными.  Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позже (гипертония, судороги, аномальное поведение).  На сегодня неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными.  Любой ребенок, который испытал влияние аналогов нуклеозида и нуклеотида in utero, даже ВИЧ-отрицательные дети, должны пройти клиническое и лабораторное наблюдение и полное обследование относительно возможности нарушения митохондриальной функции в случае соответствующих симптомов.  Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации применять антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.  У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy - CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, что